击败肉山后，游戏将永久转变为困难玩法，全球会生成神圣之地和地下神圣之地两种新生物群落，同时腐化/猩红之地开始加速蔓延。需立即运用肉山掉落的神圣之锤摧毁恶魔祭坛或猩红祭坛，每次摧毁会解开新三矿（钴蓝/钯金、秘银/山铜、精金/钛金），并在洞穴层随机生成对应矿石。优先制作钴蓝钻头或钯金镐，以便高效开采后续高阶矿物。

提议按矿石层级逐步制作全套防具和武器，初期可在地狱搭建木质平台跑道应对高难度怪物。冰雪环境在大雪天气会刷新冰高仑，利用穿墙攻击武器（如蘑菇人出售的长矛）获取冰雪套装三件。神圣矿和丛林环境中的叶绿矿需重点收集，前者用于制作神圣套装，后者是合成乌龟套的决定因素材料，为迎战世纪之花做准备。

机械三王（机械蠕虫、双子魔眼、机械骷髅王）是困难玩法中期必经挑战。主推优先击败机械蠕虫，其掉落的神圣锭可合成强力装备。战斗前需搭建多层平台并配置心形雕像、篝火等增益设施。击败三王后，丛林将刷新世纪之花花苞，摧毁后触发BOSS战。世纪之花掉落神庙钥匙，解开丛林神庙区域，内部机关需谨慎处理，最终击败石巨人获取电池召唤道具。

击败世纪之花后，地牢怪物强化并掉落星魂，用于合成天界符召唤四柱事件。按星尘柱、漩涡柱、星云柱、日耀柱顺序策略，获取碎片制作终局武器和装备。四柱全部摧毁后，月球领主自动降临，需针对性配置甲虫套或幽灵套，利用高机动性平台和回血设施应对其多阶段攻击。神圣化家园区域能有效抑制腐化蔓延，同时利用困难玩法新增的家具和装饰物优化基地功能。地牢、神庙、空岛等区域会刷新独特敌怪和宝藏，持续收集资源以完善装备库。游戏进程非线性，玩家可根据自身节拍调整挑战顺序，但需注意矿物层级和BOSS强度递进关系。